風濕新知．評讀練習 - 自體免疫發炎性疾病患者在懷孕時使用免疫藥物是否會增加感染機率

自體免疫發炎性疾病患者，懷孕時使用免疫藥物是否會增加感染機率？

此問題在非懷孕患者已有相當多研究，但沒人針對懷孕族群，我想這是本文會出現在 BMJ 的最主要原因。研究來自美國健保資料庫，屬回溯性世代研究。

利用 GATE Frame 配合牛津實證中心的評讀表評讀。

本文為個人觀點，純為實證練習，以下內容如有錯誤歡迎指正與討論。

不想聽我廢言要親讀全文的請上 BMJ. 2017 Mar 6;356:j895. PMID:28264814

PICOTs

這是什麼類型的問題？診斷、治療、病因，還是預後？

過去我們可能會將它歸在「病因類（Harm/Etiology）」，若參考 2011 版的牛津證據等級在左側的 Question 中的 Treatment Harms 更為相符，又再分為 COMMON 與 RARE 兩類，所以本問題屬「治療副作用」。參考說明 COMMON 與 RARE 的區別是 20%，是不是一點也沒有 RARE 的感覺…

We divided harms into ‘common’ and ‘rare’. A rule of thumb is that a common harm involves more than 20% of participants.

GATE Frame

要注意的是本研究並沒有「沒有用藥」的對照組，而是以使用「類固醇」當成基準，再與DMARDs 或 TNFi biologics 兩兩對比。所以，最終你會看到三個 RR。

證據評讀

評讀工具的選擇需依研究方法而異，本研究屬世代研究。
習慣 CASP 系統的，請採用 CASP Cohort Study Checklist。
喜歡牛津系統的，採用給世代研究用的 Prognosis 評讀表，但它的遣詞用字，明顯是給預後型的世代研究，用在病因研究都覺得有點怪，此時使用看來實在是牛頭不對馬嘴，相較於 CASP 就沒有這種「恍如隔世」的奇怪感覺，或許日後改版時需考慮這個問題。

R – 代表性患者樣本的定義是否在他們疾病病程的相同階段（通常是早期）？
A – 患者追蹤的時間是否夠久且完整？
M – 結果的評估是否客觀或應用「盲法」？
A – 如果子群的預後不同，是否也校正其他重要的預後因子？

本研究有兩個問題：

研究收案對象是「活產」且「用藥」的免疫疾病患者。排除了死產的患者，若患者發生感染死產的機會大增，而研究卻排除此類病患可能照成風險低估。
研究分組上有點問題：

缺少真正沒用藥的對照組：雖然，我們認為這些患者沒用藥的比率很低，沒用藥是不是誤診？但，臨床上確實有部分患者能斷藥，但目前沒有針對這個主題的研究，而斷藥後復發或惡化的機會很高，斷藥與減藥還是需要與您的主治醫師討論。
DMARDs 組將我們認為在懷孕時是禁忌的 MTX, LEF (leflunomide) 或是 MMF 也列入分析，真的有人這樣用藥？三普大國 94 狂…
另外，將傳統我們認為不會增加感染風險的 HCQ，SSZ (sulfasalazine) 或是 minocycline 與較有可能增加感染風險的 cyclosporine, azathioprine, mercaptopurine 合併，可能會低估 DMARDs 組的感染風險。
若患者在孕程中轉換藥物，其追蹤時間就被設限（censored）：各組的用藥單純，易於分析解釋。但藥物轉換是臨床常態，且加藥代表病情加重，病情變化亦可能併發感染，這時新加的藥物可能作用尚未出現，排除分析可能會使原分組的感染率被低估。還需注意這類的患者占類固醇組 10.6%，占 DMARDs 組 2.2%，而感染的發生率在本研究中約 0.7 - 4.9% 之間，產生 bias 的機會不小要特別小心。

參考 Supplement 的 eFigure 1 更為清楚研究的分組與流程。

證據等級

決策與應用

若是看完「標題與摘要」就簡單的說：「懷孕的免疫疾病患者使用免疫藥物（類固醇、DMARDs 或TNFi biologics）治療並不會增加感染風險」有明顯誤導的嫌疑！

本研究解讀應是：「活產」且「用藥」的免疫疾病患者，使用「類固醇」、「DMARDs」或「TNFi biologics」發生嚴重需要住院的感染機率，在各組相似。但仍需注意整體的感染風險、「類固醇」及「DMARDs」組可能因研究分組及設計及分析的方式而低估感染的風險！

總結

以下幾點心得

單看標題或摘要就下結論是件危險的事
參考 Supplement 的 eFigure 3 似乎在懷孕的第 6-9 月中各組的感染率皆較高。此外，7-9月還有許多人使用 TNFi biologics，而在台灣，這類藥物在仿單上或是事前申請時皆註明「懷孕禁用」，但事實上這類藥物多屬 B 類，是否使用還是需與您的主治討論
BMJ 的品質好像沒想像中的好，這篇文章的問題多多，除了我們上面討論的部分外

摘要的資料源：Medicaid, 2001-10；但在文章中全是 Medicaid, 2000-10
文章內 table 2 covariates 欄的 Autoimmune inflammatory condition diagnoses 內應是 "Inflammatory bowel disease" 而非 "Irritable bowel disease"

治療副作用（Treatment Harms）類的最佳研究雖是 SR of RCTs 或 RCTs，但實務上，較常見的還是世代研究。搭配 GATE Frame 與牛津評讀表非常容易上手，但牛津評讀表用在其他非預後類的世代研究時實在有點怪。這篇文章大家也可以試著讀讀看，看我們是否英雄所見略同。以上圖文開放 PDF 給有需要的人下載。