風濕新知．評讀練習 - 急性痛風發作時，能使用降尿酸藥物嗎？

學習有兩模式，一是定期瀏覽，隨著某個課程或是某本教科書，一頁一章的往前走；另一種方式是隨著遇到的問題，四處尋找答案，再依著找到的資訊，摸著石子過河，關關難過，關關過，也就是「問題導向學習」。我的前兩篇短文「在家用餐次數愈高，糖尿病發生率愈低」及「Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis」屬於第一類，而今天這篇則是第二類。

今日的問題是：急性痛風發作時，能使用降尿酸藥物嗎？

這個問題，包含兩類不同患者，一是「目前沒用降尿酸藥物」，另一類則是「已開始規則服用降尿酸藥物的患者」，對這兩類患者答案並不一樣，簡言之就是：「沒用的不用，已用的不停」。但臨床上，卻很常看到「沒用的開始用，已用的叫他停」，完全亂調，搞得自己與患者一個頭好幾個大…在還沒查證前，心想這兩個臨床情境印象中沒有研究，結果是第一類至少有兩個 RCT，但第二類還真的沒有！

本文利用 GATE Frame 及牛津實證中心的評讀表進行評讀，本文為個人觀點，純為實證練習，以下內容如有錯誤歡迎指正與討論，有興趣的我們一起讀下去。

不想聽我廢言要親讀全文的請上 J Clin Rheumatol. 2015 Apr;21(3):120-5. PMID:25807090 ClinicalTrials.gov:NCT01988402

PICOTs

本研究的痛風患者，診斷皆需要進行關節液檢查，確認內有痛風結晶。但並非加入本次研究的關節炎有進行關節液檢查。

GATE Frame

本篇研究在醫學中心執行，由研究的 Table 1 看來患者的嚴重度確實較重，發病時間平均五年左右，有痛風石患者有 6%，且研究當次發作的有 7% 是多關節炎發作。

研究的主要結果是「急性痛風消退所需的天數」，屬連續型數字，我只列出平均天數，不論哪一種分析都高達兩週左右，研究的統計分析採無母數的 Mann-Whitney U analysis，可見此結果的分佈非常態或偏移的機會很高，這時為何以中位數取代平均值，不是更合適嗎？且痛風發作高達兩週，高於我們臨床觀察的常態（多在 7 天內消退），是這些患者都很嚴重？還是研究定義的身體檢查「no swelling, no warmth, & tenderness of ≤1/3-point Likert scale」比平常的定義嚴格？由研究的 Figure 4 看來兩組 Day 1 的 Physician Global Assessment（0-10）皆約 5 分，Day 3-4 降到 2 分，之後的分數 allopurinol 組皆較 placebo 組高但無統計差異。

證據評讀

除了評讀表的項目外，本研究完成後的事後檢定力分析，各組需要的受試者達 116 人，而本研究只隨機分派了37人，明顯不足…
1a. R- 病患治療的分派隨機嗎？
1b. R-各組在試驗開始時是否相似？
2a. A – 除了分派的治療外，各組是否接受相同的處置？
2b. A – 所有參加試驗的病患都列入計算？且依隨機分派的組別分析？
3. M – 測量是否客觀？或病患和醫師不知道接受的治療為何？

證據等級

本研究有「各組可能未接受相同的處置」、「非治療意向分析」及「盲法評估可能失敗」等缺點，雖為 RCT 應降級為第 3 級。

決策與應用

「急性痛風消退所需的天數」，無法計算 NNT。研究結果發現 allopurinol 組的痛風天數較長，但統計上並不顯著，可能是研究樣本數不足。研究摘要以 per protocol 而非 ITT 結果報告，有 selective reporting 的嫌疑，因 ITT 結果兩者天數差異更大。最後研究的結論為「allopurinol did not prolong the acute, treated attack」，各位讀者覺得呢？

總結

剛看到本文摘要第二句時，心理一驚：

The 2012 American College of Rheumatology Guidelines for the Management of Gout suggest that urate-lowering therapy can be started during an acute attack, based on “consensus opinion of experts, case studies, or standard of care.”

看到這句，眼鏡碎一地！拿這個問題問十個台灣風濕科專科醫師，我想大家的答案都是一致的：「沒用的不用，已用的不停」…根據「台灣痛風與高尿酸血症2016診治指引．第 17 頁．2. 急性痛風關節炎的藥物治療」部分的說明：

至於降尿酸藥物在急性期時，如果原來還沒有使用，就不要用，
若原本就有使用，則繼續使用，且不宜增減劑量；
因為血尿酸濃度急速變化升降時，反而可能引發急性痛風關節炎的發作。

印象中 ACR Guidelines 2012 沒這麼說啊，是我沒念通嗎？翻出來再看一次…

Part I, p.1439-1440

The TFP recommended that pharmacologic ULT could be started during an acute gout attack, provided that effective antiinflammatory management has been instituted (evidence C).

Part II, p.1448 & p.1451

Established pharmacologic urate-lowering therapy should be continued, without interruption, during an acute attack of gout.

The TFP also recommended continuing established pharmacologic ULT without interruption during an acute attack of gout (evidence C), i.e., do not stop ULT therapy during an acute attack.

還真有這句…

所以，急性痛風若同時使用降尿酸藥物，被審查委員核刪時，記得引用 ACR 2012 Guideline 和本文…

實證醫學真是毀三觀的利器，針這個問題，對兩類不同患者，日後可能會是這樣：

還沒有使用降尿酸藥物的患者，可以考慮開始用（沒用的可能可用）；
已開始規則服用尿酸藥物的患者，不要停用（已用的不停）

不過，讀完這篇，未使用降尿酸藥物患者，急性痛風時，我的臨床處置還是和「台灣痛風與高尿酸血症2016診治指引」相同，原因如下：

本研究的品質只有 level 3，若以 GRADE 來看最多只能算是 moderate，日後若有新研究結果會改變的機會仍高。
台灣使用 allopurinol 發生嚴重過敏的機會雖小，但比西方高很多，也太嚇人！被嚇久了，近 3 年處方 allopurinol 的比例低很多…近九成都會先用 benzbromarone，而它降尿酸的效果甚至優於 allopurinol 300 mg（本研究是先使用 100 mg 兩週，再增加為 200 mg 兩週），根據 2014 Cochrane Review - uricosuric medications for chronic gout 所言，使用 benzbromarone 後急性發作的機會有 4% 而 allopurinol 則為 0%。所以，這個研究的實驗組若換成 benzbromarone 50 mg QD 則結果會顯著差異的機會甚高！
但本研究仍有可觀之處：急性期合併使用 allopurinol 100 mg 雖有可能 prolong attack 但仍屬輕微，因本研究在發作後的前 3-4 天，疼痛程度降幅與 placebo 相當，並未大幅加重病情，且本研究的參加者約有一成是嚴重患者（有痛風石或是多關節發作），對同意開始降尿酸療程的患者可以減少就醫次數與調藥的時程，或許也算是一個優點吧！

最後，拜託各位臨床工作的好朋友們，急性痛風發作時，除了使用各種消炎藥物外，對降尿酸藥物請「沒用的不用（或許可用），已用的千萬別停」；再次拜託：「已用的千萬別停」，也千萬別怪之前的醫師使用降尿酸藥物，降尿酸藥物已知可能可以降低腎功能惡化的速度且減少心臟病的機會，這樣的好治療結緣不易啊！

這樣的評讀練習常常做就會又快又好，這篇文章大家也可以試著讀讀看，看我們是否英雄所見略同。以上圖文開放 PDF 給有需要的人下載。