風濕新知．評讀練習 - febuxostat 治療痛風時的心血管風險

這系列文章在牛津評讀表翻譯完成後就功成身退，剛好本周有篇重量級好文，不拿來練習練習就太可惜了！

為何它能吸引我：

有痛風的最新研究，自認是痛風專家的我，怎能不跟上腳步，充實自己的知識，發表獨特的見解，總不能只是人云亦云！
2017/11/15 美國食品藥物管理署發布 febuxostat 的藥品安全警訊，指出藥物可能增加心臟事件的風險，不詳讀本文是無法一窺全貌！
比起只說 XXX 相較於 XXX 可能增加死亡率 XXX，嚇得大家只想停藥，我更關心的是：今後，痛風病友們的治療方向要如何調整？藥物如何選擇？已用 XXX 的人怎麼辦？是否換藥？

就讓我們一起看下去 2018/3/12 剛發表在 NEJM 的 CARES 研究結果。

問題是：痛風控制，febuxostat 是否與 allopurinol 在心血管相關風險的安全性相近嗎？

本文利用 GATE Frame 及牛津實證中心的評讀表進行評讀，僅為個人觀點，純為實證練習，以下內容如有錯誤歡迎指正與討論。本人與 febuxostat 及 allopurinol 的廠商間無任何利益需要揭露！

不想聽我廢言要親讀全文的請上 N Engl J Med. 2018 Mar 12. doi: 10.1056/NEJMoa1710895. [Epub ahead of print] PMID:29527974 ClinicalTrials.gov:NCT01101035

PICOTs

痛風診斷是根據 1977 年風濕協會的分類標準，而非 2015 年最新的美國風濕病醫學會分類標準，因試驗是 2010 年開始的。受試者全是心血管疾病的高風險族群，且腎功能必需優於第三期的程度（eGFR ≥ 30），痛風的治療目標是 UA < 6.0 mg/dL。

為何有這篇研究？主因是在 febusostat 的過去臨床試驗中，與 allopurinol 相比有較高的心血管事件（0.74 per 100 patient-year 95% CI 0.36 to 1.37 比上 0.60 per 100 patient-year 95% CI 0.16 to 1.53）。外加 FDA 要求這些心血管疾病高風險族群接受其它治療時，新藥與舊藥除了針於藥物本身的適應症有療效外，亦不能過度增加心血管事件風險，如：糖尿病藥物可降血糖、NSAIDs 能控制關節炎症狀，但新藥與舊藥相比，他們是否有相近的心血管風險，至少不能太高。因此，若看 FDA 的指引，會看到有三個參考的閥值（1.8、1.5 及 1.3）分別代表心血管事件可能增加 80%、50% 與 30%，也就是說，新藥治療雖有一定的好處，但在不同情況，可接受的風險就不一樣。例如，新藥對糖尿病的控制很有效，與不接受治療相比可能減少腎病惡化達 80%，這時如果與傳統治療相比會增加 50% 或 80% 的心血管事件風險，或許還算是個可以接受的治療。

GATE Frame

研究流程圖在 supplement 中，看研究本文的文字說明還真不清楚 loss follow-up rate 是多少…結果是六年中停藥近 60%…沒回來追蹤的也有 45%…

和兩年前發表在 NEJM 探討 celecoxib 心血管風險的 PRECISION Trial 相比。一樣也是探討 CV safety 的 noninferior trial，停藥率 68.8%，沒追蹤比率 27.4%。是痛風患者的順從性比較差嗎？

證據評讀

除了 loss follow-up 的問題外，還要注意的是因接受藥物治療後痛風發作的比率雖然相似，但使用 NSAIDs 的比率似乎不同（研究討論中提到 febuxostat 組較高）但文章內沒有提供詳細的數據。

評讀非劣性試驗（non-inferior trial）的重點

要注意的問題比 RCT 多很多，對初學者來說實在不是件簡單事，可以參考 JAMA Users' Guide 提供的指南

Did novel and standard treatment groups start with the same prognosis?
Yes. 與 1b. 問題相同.
Was prognostic balance maintained as the trial progressed?
Yes. 與 2a. 問題相同. protocol 看來除了使用 NSAIDs 的比例不明外無其他問題。
Were the groups prognostically balanced at the completion of the trial?
Yes. 看來雖然使用 NSAIDs 的比例不明外，其他的研究進行中都有規範，且事後分析中也有清楚評估。
Did the investigators guard against an unwarranted conclusion of noninferiority?
Yes. 這部分較難判斷，一般的做法是看對照組是否有接受足夠好的標準治療，若無則這個 non-inferiority 的參考標準就下降了，比上一個較爛的治療，而非真正的標準治療，要達到 non-inferiority 自然輕鬆簡單。本研究兩組（febuxostat vs. allopurinol）達到 UA < 6.0 mg/dL 比例相當 74.5% vs. 75.0%，而 < 5.0 mg/dL 的則各有 57.7% 與 44.0%，與我們一般臨床的治療目標相當。
Was the effect of the standard treatment preserved?
Yes. 上一個問題一併回答了，痛風的治療主軸就是降尿酸！
Did the investigators analyze patients according to the treatment they received, as well as to the groups to which they were assigned?
因為結果是看有沒有 non-inferiority 與一般看療效的 RCT 相比，反而更重視 per protocol analysis。那些沒乖乖吃藥的療效比較差，若你也一併列入分析，這時對照組的療效就變差了，是不是也代表實驗組的比較水平也下降了？因此，最好兩種分析都要一併參考，最好是結果一致，若不一致就頭大了…本研究…是依 modified ITT analysis 雖然有提供其他的 sensitivity analysis，單由主要結果的報告很難知道他 per protocol 分析的結果…這是需要扣分的。

還有沒有其他需要注意的？當然還有一牛車要注意的事，但最重要也是最常被提到的是 non-inferiority margin 1.3 是怎麼訂的？

其實文章及 protocol 內都沒寫到，但看了 FDA 的 Guideline 就心裡有譜：這個 1.3 的閥值是根據 FDA 的標準而非真有什麼臨床依據，那 1.3 合理嗎？前面提到的 PRECISION Trial 的標準就是 1.33 和 1.4。

你覺得痛風且為心血管疾病高風險患者，使用 febuxostat 比 allopurinol 會多 30% 的心血管事件合理嗎？若我們依過去研究 allopurinol 的心血管事件 0.60 per 100 patient-year 估算因使用 febuxostat 而可能的心血管事件風險 NNH 約為 212。也就是若你將 212 個患者由 allopurinol 改成 febuxostat 則會多出現一個心血管事件。但這些患者使用 febuxostat 比上 allopurinol 還有其他好處啊，這樣兩相比較是不是可能 Z > B 呢？

所以，身為一個實證推廣者，更需要時時提醒自己只看相對風險（RR/HR/OR）容易誇大結論，是非常危險的事！

證據等級

決策與應用

研究的主結論依然是 febuxostat 的心血管事件風險與 allopurinol 相當，但值得我們注意的是前者的所有原因及心血管死亡率較高，為何會較高？可能是機率問題（碰巧發生）？是不是 febuxostat 組的 low dose aspirin 或 NSAIDs 使用的比例不同？還是尿酸降愈低對心臟愈不好？就不得而知，後面這些推論都沒有很證據支持，只能算是個人的胡亂推論，不可當真。

研究的最終數據是列出人數和事件發生的人數，我也是以這個比例做為 PEER (CER) 來計算 NNH，但這個比例是 6 年的發生率喔！若是要比較年發生率，就還要把數字再除以 6！

總結

讀完這篇有趣的研究，大家可以問一下自己：

瞭解 non-inferior trial 嗎？
斯斯有兩種，一種是針對療效的 non-inferior trial（其實去年首篇 Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis 就是，不過當時裝呆，只評讀 RCT 部分），另一種是以 cardiovascular safety 為主軸的 non-inferior trial。兩者出現的頻率一定會愈來愈多！
注意到 primary end point 有兩個 p value 嗎？其中一個還是 one-sided；另外，它的 CI 是 97% 而非 95% 喔！
研究不是計算 sample size 而是 events 發生的數量，還採用了 group-sequential analysis，本研究本來在 April 2016 就已收到足夠的 event 數，但為何又持續收案追蹤 May 2017？建議您可以看完全文後，再看看我後面給的參考文獻 3。
primary end point 和 secondary end point 你要相信哪一個，如果不一致的話呢？
這個 composite end point 好嗎？composite end point 的結果和各子項目的結論一致嗎？如果不一致的話，你要相信哪一個？

寫到這兒，氣力放盡，本篇還是專心把評讀做好。至於「今後，痛風病友們的治療方向要如何調整？藥物如何選擇？已用 XXX 的人怎麼辦？是否換藥？」我們續集再說！但看了這麼多實證廢言，還是稍微劇透一點：

痛風患者，請放心規則用藥，規則用藥控制對「腎臟的保護」非常確定，不像心血管或所以原因死亡風險，目前仍無定論，且風險不高（對高風險族群而言，可能增加的年發生率 <0.5%）。且不治療的心血管風險，可能高過規則使用 febuxostat，要考慮的是不規則治療對身體的傷害更大，而非考慮藥物的副作用。那是否應將 febuxostat 換成 allopurinol，建議諮詢風濕科專科醫師，換藥可能有益但亦可能有害。此外，是否換成促進尿酸排泄的藥物？要提醒大家的是「沒有證據，不等於安全」，是我們仍不清楚風險有多少，無知與確定沒有危險不可混為一談。
febuxostat 相對於 allopurinol，增加心血管事件的風險有限，在低風險族群可以放心使用，但用多久，如何調整之後另篇說明。
高風險族群是可以考慮增加使用 allopurinol 的比率，但前題是：您是否清楚 SJS/TEN 的可能致死風險，並作好處方時充分的衛教與說明，且 HLA-5801 不是每個地方都能驗也不是驗就就一定沒事，我也遇過 febuxostat 嚴重過敏的！

像在龍群骨科診所，就不能驗 5801，但我還是開很多 allopurinol，慎選 starting dose，go slow。用藥前與用藥後的六個月內每次回診都一定提醒及衛教 SJS/TEN，這個習慣養成超過十年，個人認為比驗 HLA-5801 更重要（個人反對常規對痛風患者篩檢 HLA-5801）。但對 CKD 尤其是 stage 3 以上的族群，先驗 HLA-5801 還是比較安全的作法。

這樣的評讀練習常常做就會又快又好，這篇文章大家也可以試著讀讀看，看我們是否英雄所見略同。以上圖文開放 PDF 給有需要的人下載。