風濕新知．評讀練習 - 風濕免疫疾病患者的早期流產風險

風濕免疫疾病患者的早期流產風險 J Clin Rheumatol. 2020 Dec; PMID: 33323753

轉眼上次寫文章已是兩年前，那時還在聯新國際醫院兼職，沒想到這二年多的變化真大

另外，醫院門診就診患者在不知不覺中，也由傳統的風濕病和關節炎患者，變成求孕的妙齡女孩們…所以，這篇文章一刊出就吸引我 - 自體免疫疾病患者在孕前會診婦產科和風濕科可以減少流產風險？

白話病友版總結

PICOTs

這是個預後問題：自體免疫疾病患者，懷孕時可能發生早期流產，有哪些危險或保護因子？

風濕免疫疾病患者早期流產風險的研究背景 PICOTs

研究族群是 97 位「已確診」風濕免疫疾病的患者，包括：類風濕關節炎（RA，36，37%）、全身性紅斑狼瘡（SLE，15，15%）、原發性抗磷脂抗體症候群（APS，32，33%）、全身性紅斑狼瘡合併次發性抗磷脂抗體症候群（9，9%）、及其它免疫疾病（5，5%；包括：貝西氏症、類肉瘤病、血管炎）。所以，研究的重點在類風濕關節炎（37%）與全身性紅斑狼瘡或抗磷脂抗體症候群（58%）。不是，原因不明尚未確診的不孕症或反覆流產患者。

研究流程

風濕免疫疾病患者的早期流產風險的研究流程 GATE Frame

多數懷孕都是自然受孕（99%，216/215），要注意的是研究只包括確定著床的懷孕，並未包括「驗孕陽性，但超音波沒看到胚胎（生化妊娠）」。

懷孕結果：（參考研究的 Supplemental Table 1）

	患者	懷孕	活產	早期流產	死產	早產
全部	97	215	67% (144/215)	29% (62/215) 週數 9.3 ± 4.3	4% (9/215)	8% (18/215)
類風濕關節炎	36	70	79% (55/70)	19% (13/70) 週數 9.9±4.1	3% (2/70)	17% (12/70)
全身性紅斑狼瘡（不包括次發性 APS）	32	70	67% (47/70)	29% (20/70) 週數 8.0 (7.0-9.0)	4% (3/70)	6% (4/70)
抗磷脂抗體症候群（包括原發及次發）	24	66	50% (33/66)	44% (29/66) 週數原 11.9 ± 5.3 週數次 7.0 ± 1.8	6% (4/66)	5% (3/66)

根據維基百科中：在已知自己懷孕的婦女中，流產率約為 10-20%，一般以 15% 代表。所以，類風濕關節炎患者的早期流產比率（19%）略高於或相當於一般人，而全身性紅斑狼瘡及抗磷脂抗體症候群的早期流產比率明顯高很多，而類風濕關節炎患者的早產比率卻偏高。

孕前及孕中的用藥，包括：調節藥物：奎寧 HCQ 44.2%、安思平/移護寧/雅迅靈 Azathioprine 14.41%（這個藥可以孕中使用，全世界都這樣，不是只有我喔！）；類固醇 50.9%；Aspirin 20.9%；孕後低分子量肝素 12.6%）。不過，在此研究中，用藥對早期流產的是否發生無顯著影響，但這個世代研究的結果，也無法推論這些治療無效，需要更嚴謹的隨機對照雙盲研究驗證。

證據評讀

預後型的世代研究，主要問的問題包括以下四個：

R – 代表性患者樣本的定義是否在他們疾病病程的相同階段（通常是早期）？
A – 患者追蹤的時間是否夠久且完整？
M – 結果的評估是否客觀或應用「盲法」？
A – 如果子群的預後不同，是否也校正其他重要的預後因子？

風濕免疫疾病患者早期流產風險研究的評讀結果

本研究校正的干擾因子未包括一些重要的流產因子，因此，研究的可信度會扣分。

另外，研究結果 anti-β2 GP IgG 在單變項分析中會增加早期流產風險，但在多變項分析時變成有很強的保護作用 OR 0.084 (0.008–0.916) ，與過去的研究結果並不一致，且文中也沒特別說明，並不合理，比較像是數字誤植…但仍待確認。

證據等級

風濕免疫疾病患者早期流產風險研究的證據等級 CEBM LOE 2011

本研究非起始世代研究，所以等級由第 3 級開始評分，干擾因子校正不足和研究主要結果效益很大，是可以各自加減分而維持第 3 級，不過，我對研究主要結果效益很大這點並不完全認同，因此維持降級評等。

決策與應用

不知是不是伊朗患者的就醫習慣與台灣不同？若同樣的研究在台灣結果也會一樣嗎？

過去在醫院服務時，總以為這些患者一定都是看風濕科，出來混後才知道…不是這樣的…

台灣「多數」的「類風關節炎」患者是看風濕科吧？不過，發病早期的患者更可能出現在骨科、復健科、及其它處理骨、關節酸痛病症的科別，包括：神經科、中醫、推拿…等。若關節腫痛超過兩週，治療反應不佳，記得要找風濕科（或參考就醫祕訣）！

全身性紅班狼瘡患者，發病症狀不同：若以腎炎或水腫表現，多數先看「腎臟科」；若以皮膚紅斑表現，就是「皮膚科」；若是貧血、血球低下，則看「血液科」；若以神經肌肉症狀表現，會看「神經內科」；若以關節炎表現，就和類風濕相近。

抗磷脂抗體症候群（包括原發及次發），若一開始先出現血栓症狀，就看塞在哪兒，若是腦部血管，會看「神經內科」；若是「肺栓塞」或「靜脈血栓」，會看「心臟內科」或「血管外科」；若一開始就是不孕或反覆流產，會看「婦產科」。這類患者一開始未必影響多個器官，所以轉診風濕科的比率較低。

有以上問題的病友，若考慮懷孕，建議在準備期的前半年先看「風濕科」，依這幾年「育人無數」的經驗更是如此；許多風濕免疫疾病患者，發病期都在孕齡，因此，多數的風濕專科醫師多少都有處理經驗；不過，在當主治醫師的前十年，很少遇到不孕或反覆流產的抗磷脂抗體症候群，一度還以為這樣的病友很少…其實不是，而是她們很少被轉診到風濕科，也照成多數風濕科醫師對這類病情經驗不足，外加，不孕或反覆流產常合併非風濕過敏免疫專科的其它問題，若不一併處理，療效不佳。所以，若已看過風濕科和婦產科超過半年以上，還沒結果的，可能需要再找這領域經驗較多的風濕科醫師。

風濕免疫疾病患者的早期流產風險研究的應用

本來已在風濕科規則就診的病友，在準備懷孕前半年，除了和自己的主治醫師討論「病情」及「用藥」外，也建議要到「婦產科」諮詢。這個研究中有半數的懷孕屬非預期，和過去的其它研究類似。所以，若意外懷孕，也千萬別急別慌，儘早回風濕科和自己的主治醫師討論，雖然有些用藥屬懷孕禁忌，但其它研究追蹤發現問題並沒有想像中嚴重，別急著把寶寶拿掉…；此外，許多風濕病雖有遺傳傾向，但最終會影響下一代的多數在 10% 以內，且風濕病的治療日新月異，早已不是不治之症，一定要與風濕科醫師充分討論後再決定，多年前就遇到患者被告知風濕病是不治之症且一定會遺傳，並建議患者拿掉的慘痛經驗…

若是「預期」有「準備」的懷孕，最好在病情相對平穩的時候，特別是狼瘡和抗磷脂抗體症候群。孕前病情不穩定的早期流產風險是病情穩定的 8.2 倍，孕中病情不穩定的早期流產風險是病情穩定的 5.4 倍；病情是否穩定，在類風濕關節炎，影響相對較小。此外，研究中病情不穩定的在孕前 6 個月有 54%，孕中 49.3%，產後 1 年 74.4%，正好反應出懷孕對病情的影響，多數在孕中會好些，但產後一年惡化的比率也確實較高，所以，也要提醒病友，產後不宜因孕中病情較好而過度減藥或隨意停藥，結果常常非常不好…要非常小心！

此外，在所有患者抽血出現以下自體抗體時也要注意，如：anti-Ro/SSA 增加早期流產風險 22.9 倍 (4.921-106.818)，lupus anti-coagulant 增加早期流產風險 123.225 倍 (9.117-1665.517)，和 anti-cardiolipin IgM 增加早期流產風險 298.207 倍 (6.209-14323.037)。在孕前規劃時，可先檢查確認，方便備孕時調整用藥。

總結

這篇回顧病歷的世代研究，雖有缺點，但仍讓我收獲豐富。

風濕免疫疾病變化多端，患者發病時未必在風濕科就診，非常歡迎朋友們轉診風濕科，一起給患者更好的照護。此外，風濕免疫疾病患者常常影響多個器官，也非常感謝接受我們轉診的友科同仁。最後，許多風濕免疫疾病患者的發病期都在孕齡，我們也期待與婦產科專家有更多且更深入的合作，化解過去因彼此誤解而中下的歧見，我們彼此相互依頼，少了任何一方對患者都不是好事。

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